基因疗法应用于皮肤移植 成功治愈患罕见皮肤病男童

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2015年6月，一名7岁男孩住进了一家德国医院的烧伤病房。他被送到这里的原因不是烧伤，而是全身都是水泡。这些水泡是由一种非常严重的遗传疾病引起的:表皮松解性水泡。

当时，他失去了60%的表层皮肤，这导致了致命的细菌感染。为了救他，医生只能进行一项仍在实验中的医学治疗:他们从病人身上提取健康的皮肤细胞，在实验室中对这些细胞进行修饰，然后将这些细胞培养到皮肤中并移植给病人。

照片显示了男孩治疗前的皮肤。橙色部分显示他的皮肤脱落，绿色部分显示水泡

这种方法也是一种基因疗法。通过这种方式，医生成功再造了男孩80%的皮肤，包括他的胳膊、腿和背部。这种治疗的细节发表在最近一期的《自然》杂志上。

在此之前，研究人员用同样的方法修复小面积的皮肤。据斯坦福大学的皮肤科医生让·唐说，这是迄今为止通过基因疗法修复的最大的皮肤。唐和她的同事，以及生物技术公司abeona，正在为另一种表皮松解性水疱病开发类似的技术。

照片显示一个女孩患有表皮松解性水疱

表皮松解性水泡有三种，它们是由不同的基因突变引起的。每天约有50万大疱性表皮松解症患者生活在剧痛中。因为他们的皮肤非常脆弱，患有这种疾病的儿童通常被称为“蝴蝶儿童”。这种疾病会产生长期且难以愈合的伤口，这些伤口很容易被感染，并会逐渐癌变。

在发表在《自然》杂志上的这篇论文中，患者细胞中的lamb3基因发生了突变，影响了一种叫做细胞外基质的蛋白质，这种蛋白质存在于表皮和下层真皮之间。表皮和真皮都有特殊的蛋白质可以“捕捉”，也就是说，与细胞外基质形成连接。大疱性表皮松解症是由产生细胞外基质或与之相关的蛋白质的基因突变引起的。

图中的粉红色层是细胞外基质，帮助表皮与真皮连接

在这个实验治疗中，医生首先从男孩身上提取了一个4×4厘米的健康皮肤。这种皮肤在培养皿中感染了一种转基因病毒。这种病毒含有患者突变基因的正常版本和可以在任何细胞中刺激这种基因的dna。被感染后，病毒中的dna被整合到皮肤细胞的dna中，这将在每个细胞分裂中被遗传。

在接下来的一个月里，这些含有修复基因的细胞经历了多次分裂，并长成了多个皮肤。两个月后，医生间歇性地将培养的皮肤移植到男孩身上，直到患者80%的表皮被新的健康皮肤替代。所有手术完成一个月后，男孩全身表皮基本恢复。两个月后，他出院了。研究小组说:“他的表皮非常稳定和强壮，不会产生水泡和瘙痒，也不需要任何药膏或药物。”

这是一个令人印象深刻的成就，但也有一个非常令人担忧的地方:研究人员使用的病毒被随机插入患者的基因组。因此，这种病毒有机会抑制某些基因。如果被抑制的基因的功能是防止细胞无限制地分裂，即癌变，它可能有助于细胞在培养皿中分裂。对病人来说，这很可能导致皮肤癌。

为了降低这种风险，研究人员在移植前后详细观察了病毒插入细胞的位置。在培养皿的细胞中，研究人员发现了大量不同的插入点(超过27，000个)。其中，40%位于基因之间，47%位于内含子，即非编码dna片段。因此，大多数插入点都是无风险的。此外，研究人员没有发现病毒加速细胞分裂的任何证据。

对于病人来说，插入点是非常不同的。手术后四个月，研究人员在活组织检查样本中只发现了几百个插入点，同样的插入点出现在大量细胞中。他们解释说，这种现象可能是因为大量表皮细胞实际上是由少量干细胞产生的。在培养皿中，所有快速分裂的干细胞都被病毒插入，因此会有大量的插入点。随着时间的推移，成熟细胞将被少量干细胞产生的新细胞所取代。

根据他们观察到的数量，研究人员推测5%的表皮细胞是干细胞。

这项研究可能有助于我们掌握在培养皿中鉴定表皮细胞中干细胞的方法。如果我们能够分离干细胞，我们就可以分别检查干细胞的插入点，进一步提高这种治疗的安全性。

图为医生举起的一块“皮肤”

该论文的作者之一、意大利摩德纳大学的米歇尔·德·卢卡和雷吉奥·埃米莉亚说，这些被替换的皮肤不需要再次移植。

"根据我们的烧伤经验，这种新表皮将永久保留下来."德卢卡在新闻发布会上说。一些烧伤病人进行了30多年的皮肤移植。换句话说，这可能是这种疾病的一次性根治。

美国黛布拉协会(营养不良和大疱性表皮松解症)的执行主任布雷特·科普兰说，基因疗法似乎是治愈这种绝症的唯一希望。这对科普兰来说可以说是塞翁失马焉知非福，因为他10岁的女儿患有最严重的疾病。“这将彻底改变她的生活，她将获得一个全新的生活。”他说。