科普：“抓拍”生命分子的高清照片——解读２０１７诺贝尔化学奖成果

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新华社北京10月4日电(记者王艳红)在生物体中，无数复杂分子不断运动、形成和分解、结合和分离，并通过这些过程实现各种生理功能。如果我们能随意“抓拍”高清照片，并清楚地看到某个分子在某个特定时刻的样子，我们就会对生命是如何运作的有更深的理解。

近年来迅速流行的低温电子显微镜就是这样一种“快照”方法。2017年诺贝尔化学奖的三位获奖者为这项技术的发展做出了重要贡献。

生物分子的功能在很大程度上取决于它们的结构。如果你不知道分子的三维结构，你就不可能知道它。然而，用于观测的波长决定了可观测的尺度。可见光的波长比分子大小大得多，所以光学显微镜在这方面毫无用处，就像测量腰围的软尺不能测量发际线的厚度一样。

在过去的100年中，生物分子结构的研究主要依赖于x射线结晶学，它通过x射线在晶体中的衍射来推断空原子的排列。这项技术揭示了许多重要的结构，如脱氧核糖核酸双螺旋。

x射线的波长很短，它的成像可以达到高分辨率，但它只能分析晶体——分子必须在空有序排列才能形成衍射图案。生物体中的许多大分子很难结晶，它们不能“排列”在一起；虽然有些分子可以结晶，但他们必须先做整容，而且他们不能得到他们的“工作照片”。科学家们对生物溶液中分子的主动运行感兴趣。

因此，人们把注意力转向了另一种高精度的观察工具——电子显微镜。

电子显微镜通过原子散射电子揭示材料结构。电子的能量和速度越高，标尺的刻度就越细。但是，电子束会破坏生物细胞和分子，而生物材料在电子显微镜下的成像能力很差，即使用最强的电子束进行传输，图像对比度也很低。因此，有必要在样品制备和操作中寻找方法，以最小化电子束引起的损伤并提高对比度。

20世纪80年代初，在欧洲分子生物学实验室工作的雅克·杜博·舍尔提出了“快速冷却”方案，为冷冻电子显微镜的样品制备和观察奠定了基础技术手段。冷冻可以保护样品，但在普通冷冻过程中，样品中的水会形成冰晶，这可能会改变材料结构。更重要的是，冰晶会“带头”，引起电子的强烈衍射，干扰观测。杜博用液氮瞬间冻结生物大分子溶液膜，使水不能结晶，而是形成无定形的“玻璃态”，不会产生衍射。

用电子显微镜观察的样品通常是只含有一层分子的薄膜，这可以看作是二维的。可以拍摄大量散射分子的二维图像，然后通过整合这些图像可以获得分子的三维图像。20世纪70年代，在纽约沃兹沃斯研究中心工作的约阿希姆·弗兰克(Joachim Frank)开始研究“三维重建”理论，并开发了各种数学工具和图像处理方法。

1990年，英国剑桥分子生物学实验室的理查德·亨德森团队报道了他们对一种色素蛋白的三维重建。这一成果是低温电子显微术的一个重要里程碑，证明了“冷冻样品-2D成像-三维重建”确实可以获得高分辨率的三维图像。它标志着一种研究生物大分子结构的新方法的形成，这种方法不同于x光结晶学，它能“捕捉”生物体溶液中的工作分子。

然而，在此后的很长一段时间里，低温电子显微镜的精度并不太高，无法与x光结晶学相比。这既有观察手段的原因，也有计算机发展水平的限制。

近年来，传统的电子显微镜照相机已经被能够直接检测电子的设备所取代，这解决了由图像转换引起的细节丢失的问题。这一伟大的进步也是亨德森的贡献。随着新的高分辨率图像处理算法和计算机计算能力的快速发展，低温电子显微镜的“高清晰度时代”终于到来了。例如，2016年发布的谷氨酸脱氢酶结构的分辨率为1.8埃(1埃等于10的负10次方米)。