颠覆教科书！“超自然”碱基对成功生效

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在过去的几十亿年里，自然界中只有四个碱基——腺嘌呤(a)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)和鸟嘌呤。现在，研究人员打破了这些规则。在圣地亚哥弗洛伊德·罗梅斯伯格的实验室里，科学家们通过扩展基因编码为培养的细菌增加了一对“超自然”碱基对:X和Y。更令人惊奇的是，细菌可以利用这一对超自然的碱基对来编码新的蛋白质！这一突破一下子改变了公众对生命遗传信息的认知，可以称之为“颠覆遗传密码”的结果。

图floyd romesberg

弗洛伊德·罗默斯伯格是斯克里普斯研究所的一个实验室的主任，斯克里普斯研究所是世界著名的生物医学研究机构。他在2014年领导了大肠杆菌的第一次基因改造。目前，这些细菌已经能够通过它们的延伸基因编码合成新的蛋白质。

图斯克斯克斯克里普斯研究所

最初，四个碱基a、t、c和g只能自然地编码遗传信息。它们成对形成dna的双螺旋结构，不同的碱基组合构成构成活细胞蛋白质的20个氨基酸的密码子。这项新工作首次表明，非天然碱基可以用来在活细胞中制造蛋白质。

romesberg说:“我们想证明这种方法的可行性，也就是说，信息可以在合成碱基对中存储和提取。”“现在看来，这不再是一个幻想。”

罗默斯伯格说，这一成就表明，专注于向生物体灌输新特性的合成生物学可以通过再造生命的最基本要素来实现其目标。他说:“没有比储存和提取遗传信息更基本、更接近生命本质的生物系统了。”我们所做的是设计一个新的组件，它可以与现有组件一起运行，并可以实现所有功能。”

照片彼得·卡尔，麻省理工学院林肯实验室生物工程师

麻省理工学院林肯实验室的生物工程学家彼得·卡尔也表示，科学家对重写生命的理解才刚刚开始。彼得·卡尔说:“我们仍然不知道生命系统的上限在哪里，但目前的研究表明，肯定有超过四个已知的基地，这是非常令人兴奋的。”

目前，人类在火星和木星上寻找生命的尝试以失望告终。然而，圣地亚哥实验室的“非地球生物”告诉我们，生命不能只由自然产生。罗默斯伯格说:“如果生命能够在地球以外的地方出现和进化，这个过程可能已经开始了，而且是通过完全不同的分子和方式进行的。”“我们所知道的生命生成过程可能不是唯一的方法，也可能不是最好的方法。”

遗传学大师乔治·丘奇

根据我们的理解，几个研究小组正试图同时增加遗传密码。包括哈佛医学院遗传学家乔治·丘奇在内的研究人员正在研究重复使用多余的密码子来指定新的氨基酸。罗默斯伯格的团队正在探索一种不同的策略:在dna中添加一个新的碱基对，这将极大地增加可能的密码子数量，并从理论上赋予细胞利用100多种额外氨基酸的能力。

照片史蒂文·班纳，苏黎世联邦理工学院的化学家

事实上，早在20世纪60年代，研究人员就设想增加遗传密码。第一个巨大的成功是在1989年，当时由苏黎世联邦理工学院的化学家史蒂文·班纳领导的一个小组伪造了含有修饰形式的胞嘧啶和鸟嘌呤的dna分子。正如本纳所说，这些“有趣的”dna字母可以在试管反应中复制并产生rna和蛋白质。

15年前，罗默斯伯格也开始了细菌dna修饰的研究工作。有了全新的碱基对X和Y，第一步是将它们添加到细菌的基因中，看看细菌是否可以用新的碱基对储存遗传信息。简单地说，细菌会接受这些“超自然的”dna并在分裂时复制它吗？

答案是肯定的，正如罗梅斯伯格在2014年的研究中所证明的那样。但是早期的转基因细菌不是很健康。它们要么拒绝dna中新添加的碱基，要么直接死亡。罗默斯伯格甚至开玩笑说，这些细菌“缺乏生存的勇气。”

绿色荧光蛋白图片

11月29日，罗默斯伯格教授在《自然》杂志上发表了最新的研究成果。他成功合成了含有非天然核苷酸的健康细胞。在几组实验中，细胞吸收了两种非天然氨基酸prk和pazf，合成的蛋白质发出绿色荧光。非天然的碱基对和非天然的氨基酸被特定的细胞成功地吸收，实验室外的任何有机物都不能合成。为了使细胞有效利用这些新成分，他们开发了一种新trna的修饰版本，它可以有效地读取密码子并在核糖体中合成相应的氨基酸。

这些合成的新氨基酸没有改变绿色荧光蛋白的形状和功能。罗默斯伯格说:“但现在我们可以在细胞中存储和读取信息。”"这项技术在未来很有前途。"。在未发表的结果中，该团队在关键基因中插入了非天然碱基，这些基因可以提高细菌的抗生素抗性，并且含有非天然碱基对的细菌对青霉素类药物更敏感。

那么，对一个生物体来说，拥有更多的碱基意味着什么呢？以英语为例，如果你有更多的字母，这意味着你可以组合更多的单词。同样，更多的碱基也意味着有机物可以合成更多的蛋白质，而这些蛋白质以前在自然界中是不存在的。这将解决医学化学中许多棘手的问题。归根结底，医学化学是一门“塑造分子”的艺术。如果我们能自由地设计和改造分子，许多问题将很容易解决。

合成公司官方网站主页照片

为了实现上述目标，罗默斯伯格发起成立了一家名为synthorx的初创公司，该公司已成功筹集了1600万美元，旨在将研究成果转化为真正的药物。其中一个项目是开发新版本的白细胞介素-2，这是一种抗癌药物，但有很大的副作用。新的半合成细菌可能能够在某些关键时刻通过成分交换消除药物引起的副作用。罗默斯伯格说:“我感觉就像一个在糖果店的孩子。”“我们花了二十年时间在糖果店寻找我们想要的东西。就在这时，我突然找到了我想要的糖果。”

图为新加坡生物工程和纳米技术研究所的生物化学家平郎

与此同时，由新加坡生物工程和纳米技术研究所的史蒂文·本纳和生物化学家平野一郎领导的另一个合成生物学小组设计并合成了一系列新系统，这些系统使用非天然碱基对来编码非天然氨基酸。平郎一郎看到了将这项技术应用于活细胞的巨大潜力。未来，科学家将能够大量生产由非天然氨基酸和廉价细菌细胞合成的蛋白质。如果能应用于真核细胞，就能合成更多新的抗体药物。

然而，benner认为由romesberg构建的系统主要依靠相对弱的疏水相互作用来连接非天然的碱基对，因此如果这些新蛋白质要被大量生产，它将受到限制。单个细胞可能能够与非天然碱基对相互作用，但是一套完整的基因系统不能为细胞定制。

新的基地可能被用来掩盖生物武器

当然，有些人对这种扩展的基因编码技术表示担忧。麻省理工学院林肯实验室的生物工程学家认为，这项技术的影响远远不止为制造具有全新功能的蛋白质提供了一条捷径。就像一把双刃剑，因为新的基地可以用来储存信息，他们也可以用来隐藏一些不可告人的目的的信息。

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